In einer Anordnung König Maximilians I. (ab 1508 Kaiser HRR) ist von einer Fähre über den Main bei Randersacker die Rede.
In Randersacker macht sich der Bauernkrieg bemerkbar: Acht Gesellen dringen in den heilsbronnischen Mönchshof ein, plündern und verwüsten ihn.
Das Bauernheer vom Steigerwald lagert teilweise in Randersacker. Dort kollaborieren sowohl mit den Bauern aus Randersacker als auch mit denjenigen, die sich in den umliegenden Orten versammelt haben.
Der Weinbau in Randersacker liegt während des Bauerkrieges brach.
Der sich im Ort befindliche Mönchshof wird im Jahr des Augsburger Religionsfriedens Besitz des Markgrafen von Ansbach. Grund dafür ist der Beitritt des Klosters Heilsbronn, samt seinen Mönchen, zur Lehre Luthers. Seitdem wird es von einem protestantischen Vogt verwaltet.
In Randersacker findet, erstmals außerhalb Würzburgs, die Erbhuldigung des neugewählten Würzburger Bischofs Julius Echter (von Mespelbrunn) statt.
In Randersacker wird auf Anweisung des Würzburger Bischof Julius Echter (von Mespelbrunn) eine neue Schule gebaut.
Erhard Eppt wird als Bergmeister im Randersackerer Zehnthof genannt. Der Bergmeister ist Bindeglied und Mittelsperson zwischen dem Bischof bzw. Domkapitel und der Einwohnerschaft in allen Angelegenheiten des Weinbaus. Außerdem ist er für die Erhebung des Weinzehnts zuständig.
Im Zuge der Hexenverfolgung werden zwei Frauen aus Randersacker enthauptet und verbrannt, weil sie des Mordes an der vierjährigen Maria Markard für schuldig befunden werden.
In Randersacker leben 167 Familien. Es gibt ein Rathaus, eine Ziegelhütte, eine Schmiede, eine Badstube und ein Hirtenhaus.